고지방 식단 등 만성적인 대사 스트레스가 간세포를 변화시켜 암 발생 위험을 높인다는 연구 결과가 발표됐다. mit 공대 알렉스 셸렉 교수 연구팀은 지방간과 같은 대사 질환을 겪는 간세포가 생존을 위해 태아 시절 발달 단계의 프로그램을 다시 켜면서 정상적인 간 기능을 잃어가는 과정을 밝혀냈다.

연구팀은 고지방 식이를 제공한 생쥐를 6개월간 추적 관찰하며 간세포의 변화를 단일 세포 수준에서 분석했다. 생쥐는 체중이 증가했지만 간 기능을 나타내는 혈중 알부민 농도는 감소했으며, 간 조직에서는 지방 축적과 염증, 섬유화 등이 나타났다. 연구팀은 이 결과를 인간 지방간 환자의 조직 데이터와 비교 검증했다.

분석 결과, 대사 스트레스를 받은 간세포는 시간이 갈수록 두 가지 상반된 변화를 보였다. 먼저 태아 발달 단계에서 활성화되는 유전자들이 다시 켜지면서 세포 생존에 유리한 상태로 변했다. 반면, 성숙한 간세포가 해야 할 영양소 대사, 단백질 합성, 해독 작용 등을 담당하는 유전자들은 점점 기능이 약해졌다. 정량 분석 결과는 더 구체적이었다. 만성 대사 스트레스를 받은 간세포에서 정상적인 간 기능 유전자 발현은 평균 70% 감소했고, 반대로 태아 발달 단계 마커는 약 3배 증가했다. 특히 간세포의 핵심 기능 수행에 중요한 핵심 조절 단백질(hnf4a)의 양은 절반 이하로 떨어졌다. 이러한 변화는 실제 간암이 생기기 수개월 전부터 시작됐으며, 종양 조직에서는 더욱 극단적으로 나타났다.

인간 환자 데이터 분석에서도 동일한 패턴이 확인됐다. 간암 환자의 조직을 분석한 결과, 발달 단계 유전자 발현이 높을수록 환자 생존 기간이 유의하게 짧았다. 반대로 정상 간 기능 유전자 발현이 유지된 환자는 생존 기간이 더 길었다. 즉, 암이 생기기 전 간세포가 어떤 상태인지만 봐도 향후 암 발생 위험과 예후를 예측할 수 있다는 의미다.

연구팀은 "만성 스트레스 상황에서 개별 세포가 살아남기 위해 선택한 전략이 장기적으로는 조직 전체의 기능을 망가뜨리고 암을 유발하는 역설적 메커니즘을 밝혔다"며 "식이로 유도된 간세포 변화는 종양이 생기기 훨씬 전에 시작되지만 종양 세포와 유사한 특성을 보이며, 인간 암 환자의 생존율을 예측한다"고 설명했다. 연구팀은 "이는 암 전 단계에서 고위험 환자를 조기에 발견하고 예방적으로 개입할 수 있는 가능성을 열어준다"고 강조했다.

이번 연구 결과(hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis: 만성 대사 스트레스에 대한 간의 적응이 종양 발생을 촉진한다)는 12월 국제 학술지 '셀(cell)'에 게재됐다.